Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболические нарушения: новые подходы к диагностике и лечению
Введение
Жировая болезнь печени, ассоциированная с метаболическими нарушениями, представляет собой одну из наиболее значимых проблем современной гепатологии. Её распространённость связана с увеличением частоты ожирения, сахарного диабета 2-го типа, инсулинорезистентности и дислипидемии. Заболевание может длительное время протекать бессимптомно, однако у части пациентов прогрессирует до воспалительного повреждения печени, фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.
Современные представления о заболевании существенно расширились. Если раньше основное внимание уделялось накоплению жира в клетках печени, то сегодня заболевание рассматривается в контексте комплексных метаболических нарушений, взаимодействия жировой ткани и печени, хронического воспаления и сердечно-сосудистого риска.
Изменения затронули и подходы к диагностике. Вместо оценки исключительно активности печёночных ферментов всё большее значение приобретает выявление пациентов с высоким риском прогрессирующего фиброза при помощи неинвазивных диагностических методов. Одновременно развиваются лекарственные подходы, направленные не только на коррекцию метаболических факторов риска, но и непосредственно на механизмы повреждения печени.
1. Современная терминология и классификация заболевания
В 2023 году международное экспертное сообщество предложило новую номенклатуру заболеваний печени, характеризующихся накоплением жира. Термин «неалкогольная жировая болезнь печени» — НАЖБП, или NAFLD, — был заменён термином metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), который на русском языке обычно передают как «метаболически ассоциированная стеатотическая болезнь печени».
Изменение терминологии отражает более точное понимание факторов, связанных с развитием заболевания. MASLD диагностируют при наличии стеатоза печени и как минимум одного кардиометаболического фактора риска при отсутствии употребления алкоголя в количествах, соответствующих отдельной категории MetALD. При этом необходимо учитывать, что метаболические нарушения и употребление алкоголя могут сочетаться и совместно влиять на состояние печени. (
aasld.org)
К основным кардиометаболическим факторам риска относятся:
* избыточная масса тела или ожирение, особенно абдоминальное;
* сахарный диабет 2-го типа или нарушения углеводного обмена;
* артериальная гипертензия;
* повышение концентрации триглицеридов;
* снижение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности.
В рамках новой классификации выделяют несколько клинически значимых состояний.
MASLD — стеатотическая болезнь печени, связанная с наличием кардиометаболических факторов риска.
MASH — metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, метаболически ассоциированный стеатогепатит. Ранее для этого состояния использовали термин NASH. При MASH накопление жира сопровождается воспалением и повреждением гепатоцитов, а у части пациентов — формированием фиброза.
Фиброз печени — избыточное накопление соединительной ткани в ответ на хроническое повреждение. Выраженность фиброза имеет принципиальное прогностическое значение, поскольку связана с риском цирроза и печёночных осложнений.
MetALD — категория, включающая пациентов с метаболически ассоциированной стеатотической болезнью печени и употреблением алкоголя в количествах, превышающих пороговые значения для MASLD, но не соответствующих наиболее высоким категориям употребления алкоголя. Классификация учитывает сочетанное воздействие метаболических факторов и алкоголя.
Новая терминология не означает, что прежние диагнозы полностью утратили клиническое значение. Обозначения НАЖБП и NASH продолжают встречаться в медицинских документах, научных публикациях и исследованиях. Однако при обсуждении современных рекомендаций предпочтительно использовать MASLD и MASH с пояснением прежних терминов. (
aasld.org)
2. Патогенез: взаимодействие печени и метаболической системы
Печень играет центральную роль в обмене глюкозы, жирных кислот, липопротеинов и других веществ. Поэтому нарушения энергетического обмена способны одновременно влиять на накопление липидов в гепатоцитах, воспалительные процессы и состояние других органов.
2.1. Инсулинорезистентность и накопление липидов
Инсулинорезистентность характеризуется снижением чувствительности тканей к действию инсулина. При этом печень, мышечная и жировая ткани могут по-разному реагировать на гормональные сигналы.
В жировой ткани снижение чувствительности к инсулину способствует усилению липолиза и поступлению свободных жирных кислот в кровоток. Печень получает дополнительный поток липидов и одновременно может увеличивать синтез жирных кислот из углеводов. Если поступление и синтез жиров превышают возможности их окисления и выведения в составе липопротеинов, триглицериды накапливаются в гепатоцитах.
Однако стеатоз нельзя объяснить только избытком пищевого жира. На его формирование влияют общий энергетический баланс, особенности углеводного и липидного обмена, генетические факторы, гормональная регуляция и состояние жировой ткани.
2.2. Липотоксичность и клеточный стресс
Накопление жира в печени не всегда сопровождается выраженным воспалением. Риск повреждения увеличивается, когда нарушается нормальная переработка липидов и в клетках накапливаются потенциально токсичные липидные соединения.
Эти процессы могут сопровождаться нарушением функции митохондрий, образованием активных форм кислорода, стрессом эндоплазматического ретикулума и повреждением клеточных структур. В результате активируются сигнальные пути воспаления и механизмы гибели гепатоцитов.
При длительном повреждении активируются звёздчатые клетки печени, участвующие в синтезе компонентов внеклеточного матрикса. Избыточное накопление этого матрикса приводит к формированию фиброза.
Таким образом, прогрессирование заболевания определяется не только количеством жира в печени, но и характером метаболических нарушений, интенсивностью клеточного повреждения и индивидуальной предрасположенностью.
2.3. Жировая ткань и хроническое воспаление
При висцеральном ожирении жировая ткань становится источником различных сигнальных молекул, включая провоспалительные цитокины и адипокины. Изменение их соотношения может влиять на чувствительность к инсулину, метаболизм липидов и активность иммунных клеток.
Дополнительную роль играют изменения состава и функции жировой ткани, нарушения регуляции аппетита и энергетического обмена, а также взаимодействие кишечника и печени.
При этом метаболически ассоциированная стеатотическая болезнь печени не развивается по единому сценарию. У одних пациентов стеатоз остаётся относительно стабильным, у других формируется стеатогепатит и прогрессирующий фиброз. На течение заболевания влияют возраст, генетические варианты, сопутствующие заболевания, образ жизни и другие факторы.
3. Связь с сахарным диабетом, ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями
MASLD следует рассматривать не как изолированное заболевание печени, а как состояние, тесно связанное с системными метаболическими нарушениями.
3.1. Сахарный диабет 2-го типа
Сахарный диабет 2-го типа является одним из наиболее значимых факторов риска прогрессирования MASLD. Инсулинорезистентность способствует накоплению жира в печени, а изменения печёночного обмена глюкозы и липидов могут дополнительно ухудшать метаболический контроль.
У пациентов с диабетом вероятность выявления выраженного фиброза выше, чем у людей без этого заболевания. Поэтому современные рекомендации предусматривают целенаправленную оценку риска фиброза у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, даже если выраженные симптомы заболевания печени отсутствуют.
3.2. Ожирение и висцеральное накопление жира
Избыточная масса тела, особенно в сочетании с абдоминальным ожирением, связана с повышенным риском стеатоза и его прогрессирования. Однако индекс массы тела не отражает полностью распределение жировой ткани и индивидуальный метаболический риск.
MASLD может встречаться и у людей без ожирения. В таких случаях значение имеют висцеральное накопление жира, инсулинорезистентность, генетическая предрасположенность и другие метаболические факторы.
Следовательно, отсутствие ожирения не исключает заболевания, а нормальная масса тела не является достаточным основанием для отказа от обследования при наличии других показаний.
3.3. Сердечно-сосудистый риск
У пациентов с MASLD часто выявляются дислипидемия, артериальная гипертензия, нарушения углеводного обмена и другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Сердечно-сосудистые события представляют собой важную причину неблагоприятных исходов в этой группе пациентов. Поэтому ведение человека с MASLD должно включать не только оценку состояния печени, но и контроль артериального давления, липидного профиля, гликемии, массы тела и курения.
При этом выявленная ассоциация не означает, что стеатоз печени сам по себе является единственной причиной сердечно-сосудистых осложнений. Риск определяется совокупностью метаболических факторов и сопутствующих состояний.
4. Современная диагностика: от выявления стеатоза к оценке фиброза
Одним из основных изменений в диагностике MASLD стал переход от простого подтверждения наличия жира в печени к оценке вероятности клинически значимого фиброза.
Это важно, поскольку выраженность стеатоза по данным визуализации не позволяет надёжно определить степень фиброза и индивидуальный риск осложнений.
4.1. Кого следует обследовать
Особое внимание уделяется пациентам с сахарным диабетом 2-го типа, абдоминальным ожирением в сочетании с дополнительными метаболическими факторами риска, стойким повышением активности печёночных ферментов или случайно выявленным стеатозом при визуализации.
При обследовании необходимо учитывать другие возможные причины поражения печени. В зависимости от клинической ситуации оценивают употребление алкоголя, лекарственные препараты и пищевые добавки, вирусные гепатиты и другие заболевания, способные приводить к накоплению жира или повреждению печёночной ткани. (PubMed)
4.2. Лабораторные показатели и их ограничения
В стандартное обследование могут входить:
* аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ);
* билирубин и показатели синтетической функции печени по клиническим показаниям;
* общий анализ крови с определением количества тромбоцитов;
* глюкоза крови и гликированный гемоглобин;
* липидный профиль;
* дополнительные исследования для исключения других причин поражения печени.
Важно понимать, что нормальная активность АЛТ и АСТ не исключает MASH или выраженный фиброз. Эти показатели отражают отдельные аспекты повреждения клеток, но не позволяют самостоятельно установить стадию заболевания.
Поэтому современные рекомендации не рассматривают печёночные ферменты как достаточный инструмент для исключения значимого фиброза. Для оценки риска используют специальные неинвазивные методы. (PubMed Central (PMC))
4.3. Индекс FIB-4: первый этап оценки риска
Одним из наиболее распространённых инструментов является индекс FIB-4. Он рассчитывается на основании возраста, активности АСТ и АЛТ, а также количества тромбоцитов.
Формула расчёта:
FIB-4 = (возраст × АСТ) / (количество тромбоцитов × √АЛТ).
Возраст указывается в годах, активность ферментов — в Ед/л, количество тромбоцитов — в 10⁹/л.
Индекс не устанавливает диагноз самостоятельно, а помогает определить вероятность выраженного фиброза и необходимость дальнейшего обследования.
У взрослых в возрасте примерно от 35 до 65 лет значение FIB-4 ниже 1,3 обычно соответствует низкой вероятности выраженного фиброза. Значение от 1,3 до 2,67 требует дальнейшей оценки с учётом клинического контекста, а показатель выше 2,67 повышает подозрение на выраженный фиброз и обычно служит основанием для специализированного обследования.
У людей старше 65 лет для первичной оценки применяют скорректированный порог: значение ниже 2,0 может указывать на низкий риск, тогда как более высокие показатели требуют интерпретации с учётом других данных. У пациентов младше 35 лет точность индекса ограничена.
Эти пороги не следует использовать как универсальные диагностические границы. На результаты влияют возраст, острые заболевания, активность печёночных ферментов и другие факторы. FIB-4 также может пропускать часть случаев выраженного фиброза, особенно в группах высокого риска. (PubMed Central (PMC))
4.4. Эластография и другие методы визуализации
Если результат первичного теста указывает на промежуточный или высокий риск, следующим этапом может стать эластография печени.
Метод позволяет оценить жёсткость ткани, которая может увеличиваться при формировании фиброза. Наиболее распространённый вариант — транзиентная эластография. В специализированных центрах также применяют магнитно-резонансную эластографию и другие валидированные методы.
Для количественной оценки жировой инфильтрации могут использоваться ультразвуковые методы и магнитно-резонансные технологии, включая МР-оценку протонной плотности жировой фракции.
Каждый метод имеет ограничения. На результаты могут влиять воспаление, застой крови в печени, выраженное ожирение, технические особенности исследования и другие состояния. Поэтому результаты интерпретируют вместе с клиническими и лабораторными данными.
Современная стратегия предполагает последовательное применение неинвазивных тестов: сначала доступный расчётный индекс, затем при необходимости — визуализация или дополнительные биомаркеры фиброза. Такой подход позволяет эффективнее направлять пациентов на консультацию гепатолога и сокращать число ненужных инвазивных процедур. (PubMed Central (PMC))
4.5. Роль биопсии печени
Биопсия печени остаётся важным методом в отдельных клинических ситуациях. Она позволяет оценить воспаление, повреждение гепатоцитов и степень фиброза, а также помогает исключить альтернативные диагнозы.
Однако процедура инвазивна и сопряжена с определёнными рисками. В большинстве случаев для первичной оценки риска фиброза и принятия основных клинических решений биопсия не требуется.
Её необходимость определяют индивидуально — например, при неоднозначных результатах неинвазивных исследований, подозрении на другую патологию печени или в ситуациях, когда морфологическое подтверждение повлияет на лечение. (PubMed Central (PMC))
5. Лечение: комплексное управление метаболическими факторами риска
Основой лечения MASLD остаётся коррекция метаболических нарушений и образа жизни. При выборе стратегии учитывают не только состояние печени, но и наличие диабета, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, фиброза и других сопутствующих состояний.
5.1. Снижение массы тела
У пациентов с избыточной массой тела снижение веса может уменьшать содержание жира в печени, улучшать метаболические показатели и способствовать уменьшению активности стеатогепатита.
В клинических рекомендациях снижение массы тела примерно на 5% связывают с уменьшением стеатоза. Более выраженное снижение, порядка 7–10% и более, может повысить вероятность улучшения воспалительных изменений и фиброза, хотя индивидуальный эффект зависит от исходного состояния и устойчивости результата.
Эти ориентиры не следует рассматривать как гарантированный эффект для каждого пациента. Важны безопасность снижения массы тела, сохранение мышечной ткани и достижение устойчивого результата без чрезмерных ограничений питания.
При нормальной массе тела целью может быть улучшение состава тела, уменьшение висцерального жира и коррекция метаболических нарушений, а не обязательное снижение веса.
5.2. Питание
Рацион должен обеспечивать адекватное поступление белка, клетчатки, витаминов и минералов, одновременно способствуя контролю энергетического баланса и метаболических факторов риска.
В качестве базовой модели питания часто рассматривается средиземноморский тип рациона, предполагающий достаточное количество овощей, фруктов, бобовых, цельнозерновых продуктов, орехов, рыбы и ненасыщенных жиров.
Целесообразно ограничивать избыточное потребление продуктов с высоким содержанием добавленных сахаров, особенно сладких напитков, а также продуктов с высокой энергетической плотностью, если их употребление способствует избытку калорий.
Не существует единственной диеты, которая была бы обязательной для всех пациентов с MASLD. Конкретный рацион должен учитывать пищевые привычки, переносимость продуктов, сопутствующие заболевания и индивидуальные потребности.
Также важно избегать неоправданно строгих ограничительных диет, которые могут приводить к дефицитам нутриентов и потере мышечной массы.
5.3. Физическая активность
Регулярная физическая активность способствует улучшению чувствительности к инсулину, снижению кардиометаболического риска и уменьшению содержания жира в печени. Польза может наблюдаться даже при небольшом снижении массы тела или без существенного изменения веса.
Для взрослых обычно ориентируются как минимум на 150 минут умеренной аэробной активности в неделю либо эквивалентный объём более интенсивной нагрузки, если нет медицинских противопоказаний. Дополнительно рекомендуется включать силовые упражнения с учётом физического состояния человека.
Начальный уровень нагрузки следует адаптировать к возрасту, сопутствующим заболеваниям и физическим возможностям. При низкой исходной активности важнее постепенное увеличение движения и регулярность, чем достижение высокой интенсивности с первых недель.
5.4. Алкоголь и лекарственные средства
При MASLD следует оценивать употребление алкоголя и обсуждать его возможное влияние на состояние печени. Алкоголь может усиливать повреждение печени, особенно при наличии метаболических факторов риска и сформированного фиброза.
При выраженном фиброзе или циррозе рекомендуется воздержание от алкоголя. Для других пациентов объём допустимого употребления должен обсуждаться индивидуально; универсального безопасного порога для всех людей с заболеванием печени не установлено.
Отдельное внимание уделяют лекарственным препаратам и пищевым добавкам. Средства, позиционируемые как «гепатопротекторы», «детокс-комплексы» или препараты для очищения печени, не должны автоматически рассматриваться как доказанное лечение MASLD. Некоторые добавки могут взаимодействовать с лекарствами или сами вызывать повреждение печени.
6. Медикаментозная терапия: новые возможности
Медикаментозное лечение MASLD развивается в нескольких направлениях. Препараты могут воздействовать на массу тела, чувствительность к инсулину, липидный обмен или непосредственно на механизмы стеатогепатита и фиброза.
При этом важно различать лечение сопутствующих метаболических заболеваний и терапию, специально предназначенную для пациентов с MASH и клинически значимым фиброзом.
6.1. Препараты для лечения ожирения и сахарного диабета
У пациентов с соответствующими показаниями могут применяться препараты, влияющие на инкретиновую систему, включая агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). К ним относится семаглутид, который применяется при определённых формах ожирения и сахарного диабета 2-го типа.
Такие препараты могут способствовать снижению массы тела, улучшению гликемического контроля и уменьшению некоторых проявлений метаболически ассоциированного поражения печени.
В августе 2025 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило инъекционный семаглутид под торговым наименованием Wegovy для лечения взрослых с MASH и фиброзом умеренной или выраженной степени, но без цирроза. Решение было принято в рамках ускоренной процедуры на основании улучшения гистологических показателей; подтверждение влияния терапии на долгосрочные клинические исходы остаётся предметом дальнейшего исследования. (U.S. Food and Drug Administration)
Это решение не означает, что семаглутид необходим всем пациентам с жировой болезнью печени. Препарат назначают с учётом зарегистрированных показаний, стадии заболевания, сопутствующих состояний, противопоказаний и возможных нежелательных эффектов.
Другие препараты для лечения диабета и ожирения также могут быть полезны пациентам с MASLD, если они показаны для коррекции соответствующих метаболических нарушений. Однако их нельзя автоматически считать специфическим лечением фиброза печени.
6.2. Ресметиром: терапия, направленная на печень
Одним из значимых достижений последних лет стало появление препаратов, разработанных непосредственно для лечения MASH с фиброзом.
В марте 2024 года FDA одобрило ресметиром — агонист рецепторов тиреоидных гормонов β, преимущественно действующий в печени, — для лечения взрослых с нецирротическим стеатогепатитом и фиброзом умеренной или выраженной степени в сочетании с диетой и физической активностью.
Ресметиром воздействует на печёночный метаболизм липидов и предназначен для определённой группы пациентов с подтверждённым клинически значимым фиброзом. Его применение не распространяется автоматически на всех людей с простым стеатозом или любым повышением печёночных ферментов. (U.S. Food and Drug Administration)
Клинические данные показали улучшение ряда гистологических показателей, связанных с активностью стеатогепатита и выраженностью фиброза. Однако результаты по промежуточным показателям не следует приравнивать к окончательному доказательству снижения смертности, риска трансплантации печени или всех других клинических осложнений. Для оценки долгосрочной пользы необходимы дальнейшие наблюдения.
Регистрация ресметирома различается в зависимости от страны. Перед применением необходимо учитывать локальную инструкцию, критерии отбора пациентов, лекарственные взаимодействия и требования к мониторингу безопасности.
6.3. Другие препараты и ограничения доказательной базы
Исследования терапии MASH включают препараты, воздействующие на обмен липидов, воспалительные сигнальные пути, клеточный стресс и механизмы формирования фиброза. Однако положительные результаты отдельных исследований не всегда приводят к регистрации лекарства или изменению клинических рекомендаций.
Статины широко используются для коррекции дислипидемии и снижения сердечно-сосудистого риска. Их не следует назначать исключительно как средство устранения стеатоза, но наличие MASLD само по себе обычно не является основанием для отказа от статинов, если они показаны для профилактики сердечно-сосудистых осложнений.
Метформин применяется при соответствующих метаболических показаниях, прежде всего при сахарном диабете 2-го типа, но не считается самостоятельной специфической терапией MASH с доказанным противофибротическим эффектом.
Витамин E может рассматриваться в отдельных клинических ситуациях, однако его назначение требует оценки показаний, потенциальной пользы и рисков. Он не является универсальным средством лечения всех форм MASLD.
Таким образом, выбор лекарственной терапии должен определяться клинической стадией заболевания, метаболическим профилем пациента и актуальными национальными рекомендациями. Самостоятельное применение рецептурных препаратов или пищевых добавок для лечения печени не рекомендуется.
7. Бариатрическая хирургия и лечение тяжёлого ожирения
У пациентов с ожирением и MASLD, отвечающих соответствующим критериям, бариатрическая хирургия может обеспечивать значительное и устойчивое снижение массы тела, улучшать контроль сахарного диабета и способствовать регрессу некоторых гистологических проявлений заболевания печени.
Однако хирургическое лечение требует тщательного отбора пациентов. Решение принимается с учётом степени ожирения, сопутствующих заболеваний, наличия фиброза или цирроза, функционального состояния печени и общего операционного риска.
При декомпенсированном циррозе риск хирургических вмешательств существенно повышается. В таких случаях тактика должна определяться специализированной командой с участием гепатологов и хирургов.
Бариатрическую хирургию следует рассматривать как метод лечения ожирения у подходящих пациентов, а не как универсальную процедуру для устранения стеатоза печени.
8. Наблюдение и профилактика прогрессирования заболевания
Современная модель ведения MASLD предполагает долгосрочное наблюдение с учётом как печёночного, так и метаболического риска.
У пациентов с низкой вероятностью выраженного фиброза могут быть достаточны коррекция факторов риска и повторная оценка по индивидуальному плану. При сахарном диабете 2-го типа, сочетании абдоминального ожирения с дополнительными метаболическими нарушениями или других значимых факторах риска обследование может потребоваться чаще.
Если неинвазивные тесты указывают на вероятность выраженного фиброза, необходимо дальнейшее обследование, а при соответствующих показаниях — консультация гепатолога.
У пациентов с циррозом требуется специализированное наблюдение, включая оценку осложнений портальной гипертензии и регулярное обследование для выявления гепатоцеллюлярной карциномы в соответствии с действующими рекомендациями.
Профилактика также включает контроль артериального давления, липидного профиля, уровня глюкозы, физической активности, массы тела и употребления алкоголя. Такой подход позволяет одновременно воздействовать на факторы, связанные с прогрессированием болезни печени и сердечно-сосудистыми осложнениями.
Заключение
Современные подходы к метаболически ассоциированной стеатотической болезни печени отражают переход от оценки изолированного накопления жира к комплексному управлению метаболическими нарушениями и риском фиброза.
Ключевое значение имеют раннее выявление пациентов из групп риска, применение последовательных неинвазивных методов диагностики, коррекция массы тела и других метаболических факторов, а также индивидуальный выбор медикаментозной терапии.
Появление препаратов, направленных непосредственно на MASH с клинически значимым фиброзом, расширило возможности лечения. Вместе с тем лекарственная терапия не заменяет коррекцию образа жизни, контроль сопутствующих заболеваний и наблюдение за состоянием печени.
Дальнейшее развитие гепатологии связано с совершенствованием неинвазивных методов оценки фиброза, уточнением критериев отбора пациентов для таргетной терапии и накоплением данных о долгосрочном влиянии лечения на риск цирроза, печёночной недостаточности и смертности.
